Luisa Tetrazzini iniziò a studiare con la sorella Eva Tetrazzini Campanini, anch'essa diventata celebre soprano. Debuttò nel 1890 nel ruolo di Inés ne L'Africana di Giacomo Meyerbeer. La storia della sua prima esibizione pubblica ha un'aura di leggenda: pare che la cantante, allora diciannovenne, si trovasse con la sua famiglia ad una rappresentazione de L'Africana, al teatro dell'opera locale, quando, prima dell'inizio, il direttore d'orchestra si scusò con il pubblico dicendo che l'opera non poteva essere rappresentata perché la cantante che doveva interpretare il ruolo della protagonista non si era presentata poiché malata. Luisa allora si alzò dal suo posto e, proponendosi in sostituzione della cantante assente, disse che non era necessario annullare la recita perché lei conosceva la parte. Il pubblico e il direttore ne furono entusiasti, tanto che la cantante fu scelta anche per la rappresentazione del giorno dopo.
Da questo singolare avvenimento prese il via una carriera sfolgorante ed internazionale che si diramò, nei primi tempi, principalmente nei teatri di provincia italiani, ma anche in Russia, Spagna e Sud America, con un repertorio principalmente da soprano leggero (o di coloratura) basato soprattutto sulle parti di Violetta (Traviata, Giuseppe Verdi), Philine (Mignon, Ambroise Thomas), Oscar (Un ballo in maschera, Verdi), Gilda (Rigoletto, Verdi) e Lucia (Lucia di Lammermoor, Gaetano Donizetti)
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